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靶向蛋白双机制降解剂研究取得新突破
来源:网络        作者:佚名        时间:2021-09-11
  靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶体系统为基础,用小分子降解剂诱导靶蛋白降解的一种技术,其中最主要的两种降解机制包括蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶,二者各有优缺点:PROTAC适于理性设计,但由于分子量偏大,导致成药性不足;分子胶分子量小,成药性好,且能降解难成药靶点,但设计难度大,目前还没有很好的相应药物开发策略。


  近日,清华大学研究团队在《Cell Research》杂志上发表了题为“Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently”的研究论文,根据PROTAC和分子胶的特点首次设计合成了一系列双靶、双机制的降解剂,并证明了这类降解剂既保留了降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的PROTAC活性,又兼具降解细胞周期G1到S期转换1蛋白(GSPT1)的分子胶特点;同时,通过与单靶抑制剂或降解剂相比,研究所涉及合成的双机制降解剂在多种弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及急性髓系白血病(AML)细胞上均具有更高效的增殖抑制活性。
  该研究以PROTAC的思路设计合成双机制降解剂,解决了分子胶设计难度高的问题,而作为分子胶降解靶向蛋白也补充了PROTAC在生物活性上的不足,为难治性肿瘤治疗药物开发提供了新的思路。

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