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多发性骨髓瘤的遗传学和疾病发展
来源:网络        作者:佚名        时间:2020-06-20

多发性骨髓瘤风险因素:意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)增加了患多发性骨髓瘤的风险。 MGUS以每年1%至2%的速率转变为多发性骨髓瘤,并且几乎所有多发性骨髓瘤病例都在MGUS之前。

被诊断患有这种癌前病症的个体在前5年以每年10%的速度发展为多发性骨髓瘤,在接下来的5年中每年3%,然后每年1%。

肥胖与多发性骨髓瘤有关,每增加体重指数5,风险增加11%。

病理生理学

B淋巴细胞从骨髓开始并移至淋巴结。随着它们的进展,它们在细胞表面成熟并显示出不同的蛋白质。当它们被激活以分泌抗体时,它们被称为浆细胞。

多发性骨髓瘤在离开被称为生发中心的淋巴结部分后在B淋巴细胞中发展。与MM细胞最密切相关的正常细胞系通常被认为是活化的记忆B细胞或浆细胞的前体,即浆母细胞。

免疫系统可以严格控制B细胞的增殖和抗体的分泌。当染色体和基因受损时,通常通过重排,这种控制就会丧失。通常,启动子基因移动(或易位)到染色体,在那里它刺激抗体基因过度产生。

在多发性骨髓瘤患者中经常观察到免疫球蛋白重链基因和致癌基因之间的染色体易位。这种突变导致癌基因失调,这被认为是骨髓瘤发病机制中的重要起始事件。结果是浆细胞克隆的增殖和基因组不稳定性导致进一步的突变和易位。在所有骨髓瘤病例中约50%观察到染色体14异常。在约50%的病例中也观察到13号染色体(部分)的缺失。

浆细胞产生细胞因子[26](尤其是IL-6)会引起大部分局部损伤,例如骨质疏松症,并产生恶性细胞茁壮成长的微环境。血管生成(新血管的产生)增加。

产生的抗体沉积在各种器官中,导致肾衰竭,多发性神经病和各种其他骨髓瘤相关症状。

表观遗传

在研究多发性骨髓瘤细胞和正常浆细胞的DNA甲基化谱的研究中,观察到从干细胞到浆细胞的逐渐去甲基化。在多发性骨髓瘤中具有增强子相关染色质标记的内含子区域中观察到的CpG甲基化模式与未分化前体和干细胞相似。这些结果可能代表多发性骨髓瘤的从头表观遗传重编程,导致获得与干性相关的甲基化模式。

遗传学

许多基因的突变与这种情况有关。这些包括ATM,BRAF,CCND1,DIS3,FAM46C,KRAS,NRAS和TP53。

发展

刚才描述的遗传和表观遗传变化以逐步的方式发生。最初的变化,通常涉及引用的染色体14易位之一,建立了骨髓浆细胞的克隆,其引起称为未确定显着性的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的无症状病症。 MGUS是一种恶变前病症,其特征在于骨髓中的浆细胞数量增加或骨髓瘤蛋白免疫球蛋白的循环。进一步的遗传或表观遗传变化产生新的骨髓浆细胞克隆,通常是原始克隆的后代,导致更严重但仍无症状的癌前病变,称为阴燃多发性骨髓瘤。阴燃多发性骨髓瘤的特征在于骨髓浆细胞数量的增加或循环骨髓瘤蛋白水平高于MGUS中所见的水平。

随后的遗传和表观遗传变化导致新的,更具侵略性的浆细胞克隆,其导致循环骨髓瘤蛋白水平进一步升高,骨髓浆细胞数量进一步增加,或者一种或多种特异性细胞发育一组“CRAB”症状(见下面的诊断部分)。这些最后的变化是诊断恶性多发性骨髓瘤和治疗该疾病的基础。

在一小部分多发性骨髓瘤病例中,进一步的遗传和表观遗传变化导致浆细胞克隆的发展,其从骨髓进入循环,侵入远处组织,从而引起所有浆细胞恶液质,血浆中最恶性的细胞白血病。因此,浆细胞或其前体中的基本遗传不稳定性导致疾病的以下进展:

未确定意义的单克隆丙种球蛋白病→郁积型多发性骨髓瘤→多发性骨髓瘤→浆细胞白血病

无症状,通常通过在用于其他目的的血清蛋白电泳测试中检测骨髓瘤蛋白来偶然诊断出具有未确定意义的单克隆γ免疫球蛋白和郁积型多发性骨髓瘤。

不明确意义的单克隆伽玛病是一种相对稳定的病症,其中3%的50岁人群和5%的70岁人群患病;它以每年0.5-1%的病例发展为多发性骨髓瘤;阴霾多发性骨髓瘤在前5年以每年10%的速度发生,但在接下来的5年内每年急剧下降至3%,之后每年下降1%。

总体而言,了解到,大约2-4%的多发性骨髓瘤病例最终发展为浆细胞白血病。

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