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新型CAR-T可消除小鼠胶质母细胞瘤却多次被NIH拒绝?
来源:网络        作者:佚名        时间:2019-08-13

       2019年8月12日,发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上的一项小鼠研究报告称,这一“组合拳”治愈了胶质母细胞瘤——一种目前尚无药可治的脑癌,美国参议员约翰·麦凯恩去年8月就是死于此病。

  1、这两个动态组合是什么?

  CAR-Ts是一种免疫细胞,经过基因工程设计,可以产生一种受体,与癌细胞上的分子结合。诺华(Novartis)的Kymriah和Gilead的Yescarta (GILD),这两种药物,都是在2017年被批准用于治疗血癌的,且都与CD19结合。

  目前正在进行的一项研究,试图使CAR-Ts治疗实体肿瘤,但迄今为止还没有一种药物能够真正做到这一点。BiTE(Amgen, AMGN),或双特异性T细胞衔接器,是一种实验室制造的抗体,有两个分子挂钩:一个抓住T细胞,另一个抓住肿瘤细胞。这就创造了一个分子桥,刺激T细胞产生杀死肿瘤细胞的蛋白质。

  2、CAR-Ts和BiTEs是如何结合在一起的?

  由马萨诸塞州总医院的马塞拉·莫斯博士(Dr. Marcela Maus)领导的科学家们从制造CAR-Ts开始。然而,他们的研究对象不像Kymriah和Yescarta那样针对CD19,而是针对肿瘤细胞上一种名为EGFRvIII的不同分子(最后一部分的意思是“变体3”)。它在胶质母细胞瘤细胞中尤其普遍。

  它的聪明之处在于:科学家们将第二个基因引入T细胞,这个基因作用于BiTE。BiTE抗体桥的一端在肿瘤细胞上捕获EGFR,另一端在T细胞上捕获CD3分子。CD3末端激活T细胞以使肿瘤灭活分子充满该区域。(EGFR是在脑肿瘤细胞上,而不是作用于健康的脑细胞。)换句话说,Maus将CAR-T细胞转变为储存有抗癌化合物的微型药物。

  3、研究进展如何?

  Maus说,当他们将CAR-Ts给予将人类胶质母细胞瘤移植到大脑中的小鼠时,三周后超过80%的动物表现出“完全反应”,这意味着没有任何肿瘤的迹象。

  4、为什么这种方法可能比单独使用CAR-Ts或单独使用BiTEs更好?

  BiTE太大而无法穿过血脑屏障。此外,它们不会持续很长时间,因此必须作为连续输注 - 给予Amgen's Blincyto(blinatumomab)28天,这是一种批准用于急性淋巴细胞白血病的BiTE。T细胞进入大脑没有问题。“让CAR-T产生BiTE并让BiTE进入大脑,并持续产生它们,”Maus说。“这可以提供巨大的优势。”

  5、我们应该乐观到什么程度呢?

  的确,绝大多数治愈老鼠癌症的疗法在人类身上都失败了,而且从未进入临床应用。尽管如此,小鼠实验结果与两种经批准的CAR-T疗法相似,所以这就是结果。

  此外,胶质母细胞瘤的存活率如此之低,任何能帮助少数人的治疗都是非常受欢迎的。在美国,每年有1万多人被诊断为胶质母细胞瘤;平均存活时间约为15个月。

  6、没有参与这项新研究的科学家们是怎么想的?

  MD安德森癌症中心的Farhad Ravandi博士警告说,这种方法是“高度实验性的”,结果只在老鼠身上,但他说,“它可能会非常有趣且非常有效。” 然而,在设计CAR-Ts方面他表示,如果患者出现BiTE的毒性作用(Blincyto并不罕见),那么BiTEs可以在单次输注后提供连续的肿瘤杀灭,因此没有办法阻止CAR-Ts的爆发。

  纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的免疫治疗专家雷尼尔·布伦延斯(Renier Brentjens)博士称,这项研究“科学合理,非常有创意”。他补充说,与单独使用CAR-Ts或BiTES相比,Maus的发明可能毒性更小,而且更有效。

  7、这是美国国立卫生研究院很喜欢的创新研究吗?

  Maus的大部分资金来自Damon Runyon癌症研究基金会和Stand Up to Cancer。她多次被NIH拒绝资助。一些基金评审人员认为她提出的CAR-T/BiTE研究没有足够的优先权;其他人说她用错了老鼠。她坚持自己的观点,使用她认为正确的老鼠,取得了她现在报道的成功。

  8、接下来的步骤是什么?

  Maus和Mass General已经为CAR-T/BiTE的发明申请了专利,她正试图筹集300万美元来制造医用级CAR-T(这需要一种特殊的、昂贵的载体来携带所需的基因进入T细胞)。她还试图激发业界对临床试验的兴趣。

  她说:“对于胶质母细胞瘤,业界一直犹豫不决,因为有太多失败的治疗方法。”“但我们正在努力,因为我们认为这是一个真正的机会。”

  布伦延斯博士表示同意:“我毫不怀疑FDA将批准这项技术的临床试验。”

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